Mounjaro、Wegovy、Ozempic 与心脏：试验说明了什么，心脏适应症批准又意味着什么

为什么糖尿病药物会有心脏试验？

是监管机构要求的。糖尿病药物的心脏试验最初是安全性检验，用来排除过高的心血管风险。问题是：一种新的糖尿病药物会不会让心脏病发作或中风更容易发生。有些试验发现的，比安全性更多。

这些试验计算的结局叫做 MACE，即主要不良心血管事件：心血管死亡、心脏病发作和中风，以三者中最先发生的一项计算。SUSTAIN-6 和 LEADER 是按非劣效性设计的，意思是它们需要证明这种药物不比安慰剂差，超出的幅度不能大于预先设定的界限。

下面会反复出现两个术语。风险比（HR）比较两组之间事件发生的快慢。HR 为 0.80，表示治疗组的事件发生率约为对照组的 80%，即相对发生率低 20%。括号中的范围是 95% 置信区间。如果这个范围包含 1.0，试验就无法排除两组毫无差别的可能。

每项试验发现了什么，针对哪些人？

LEADER 在 9,340 名心血管风险高的 2 型糖尿病患者中研究了利拉鲁肽，与安慰剂对照，中位随访 3.8 年。利拉鲁肽组有 13.0% 发生 MACE，安慰剂组为 14.9%（HR 0.87，0.78 至 0.97），即相对发生率低 13%。心血管死亡（HR 0.78，0.66 至 0.93）和任何原因的死亡（HR 0.85，0.74 至 0.97）在利拉鲁肽组也较低。

SUSTAIN-6 在 3,297 名 2 型糖尿病患者中研究了司美格鲁肽 0.5 或 1 毫克，与安慰剂对照，其中 83% 有心血管疾病、肾病或两者兼有，为期 104 周。MACE 发生率为 6.6% 对 8.9%（HR 0.74，0.58 至 0.95），即相对发生率低 26%。非致死性中风在司美格鲁肽组较少（HR 0.61）。非致死性心脏病发作没有显著差异，心血管死亡相近。糖尿病视网膜病变的并发症在司美格鲁肽组更多（HR 1.76，1.11 至 2.78）。这项试验是为检验非劣效性而设计的，也就是检验安全性。

SOUL 在 9,650 名 50 岁或以上、患有 2 型糖尿病并伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、肾病或两者兼有的人中研究了口服司美格鲁肽（Rybelsus 中的药物，最高 14 毫克），与安慰剂对照，中位随访 49.5 个月。MACE 发生率为 12.0% 对 13.8%（HR 0.86，0.77 至 0.96），即相对发生率低 14%。包括肾脏结局在内的确证性次要结局没有显著差异。

REWIND 在 9,901 名 2 型糖尿病患者中研究了度拉糖肽（dulaglutide），与安慰剂对照，中位随访 5.4 年。MACE 发生率为 12.0% 对 13.4%（HR 0.88，0.79 至 0.99），即相对发生率低 12%。这就是 dulaglutide 后来成为下面替尔泊肽试验中活性对照药的原因。

SELECT 是不要求有糖尿病的那项试验。它纳入了 17,604 名 45 岁或以上、已有心血管疾病、BMI 在 27 或以上且没有糖尿病的人。他们使用司美格鲁肽 2.4 毫克（体重用剂量）或安慰剂，平均观察 39.8 个月。心血管死亡、心脏病发作或中风在司美格鲁肽组发生了 6.5%，安慰剂组为 8.0%（HR 0.80，0.72 至 0.90），即相对发生率低 20%。所有入组者原本就有心血管疾病，所以 SELECT 没有检验没有这类疾病的人。

非劣效等于更好吗？

不等于，SURPASS-CVOT 就说明了这一点。它把替尔泊肽与 dulaglutide 对比，而不是与安慰剂对比。它把 13,299 名患有 2 型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的人（13,165 人纳入分析）随机分到最高 15 毫克的替尔泊肽或 1.5 毫克的 dulaglutide，分布在 30 个国家的 640 个研究中心。MACE 在替尔泊肽组发生 12.2%，dulaglutide 组为 13.1%（HR 0.92，95.3% 置信区间 0.83 至 1.01）。

这个结果达到了试验的非劣效检验标准（P=0.003）。替尔泊肽被证明至少不劣于 dulaglutide。它没有被证明更好：优效性检验的 P 值为 0.09，美国标签也写明优效性未能确立。两项检验看的都是置信区间的上限：低于 1.05 即算非劣效，低于 1.00 才能说明替尔泊肽更好。上限达到 1.01，所以无法排除差异为零。由于 dulaglutide 自己就有来自 REWIND 的心脏证据，这项试验并没有显示替尔泊肽与安慰剂相比会怎样。

参与者的中位随访时间为 210.1 周，约四年，整项试验持续了约五年。替尔泊肽组的消化道事件更多。

任何原因的死亡，替尔泊肽组为 8.5%，dulaglutide 组为 10.1%（HR 0.84，0.75 至 0.94）。这是一项试验本来不是为了证实而设计的次要发现，因为它的统计方案没有对同时检验多个结局做校正。它不是已被证实的结果。后来一项对六项合并的心脏和肾脏复合结局做的探索性分析发现，替尔泊肽组为 23.7%，对照组为 27.4%（HR 0.84，0.79 至 0.90），消化道事件为 42.5% 对 35.9%。探索性分析提出问题，但并不解决问题。

醒目的数字漏掉了什么？

相对数字和绝对数字回答的是不同的问题。在 SELECT 中，相对发生率低 20%（HR 0.80），实际是平均 39.8 个月内 6.5% 对 8.0%。也就是每 1,000 人约少 15 起事件，从每 1,000 人 80 起降到 65 起。单独出现的相对数字，听起来比绝对变化大。

背景治疗很重要。在 SURPASS-CVOT 中，86% 的参与者在服用他汀类药物，83% 服用抗血小板药物，65% 服用 β 受体阻滞剂，9% 是亚洲人。这些结果描述的是本来就在接受这些治疗的人。

副作用是有代价的。在 SELECT 中，使用司美格鲁肽 2.4 毫克的人有 16.6% 因不良事件停药，安慰剂组为 8.2%。在 SURPASS-CVOT 中，替尔泊肽组的消化道事件更多。这些副作用见减重针副作用一文。

哪个品牌带有哪种心脏用途，在哪个国家？

这取决于国家和品牌。在马来西亚，NPRA 注册库（2026 年 9 月 30 日查阅）中，Ozempic（司美格鲁肽，每周注射）注册用于 2 型糖尿病，其 2025 年 11 月 19 日的说明书增加了一项用途：降低已有心血管疾病或心血管风险高的 2 型糖尿病成人发生 MACE 的风险。Rybelsus（司美格鲁肽片剂）只注册用于 2 型糖尿病的血糖控制。Wegovy（司美格鲁肽 2.4 毫克）注册用于成人体重管理，没有心脏适应症。Mounjaro（替尔泊肽）注册用于 2 型糖尿病和成人体重管理，没有心脏适应症。Saxenda（利拉鲁肽）注册用于成人的体重管理，以及 12 岁以上、患有肥胖且体重超过 60 公斤的青少年的体重管理。这些药物本身、它们的剂量和减重试验，见GLP-1 类药物之间有什么不同。

在美国，标签有所不同。Ozempic 涵盖 2 型糖尿病、已有心血管疾病的 2 型糖尿病中的 MACE，以及伴有慢性肾病的 2 型糖尿病中的肾脏结局。Rybelsus 涵盖 2 型糖尿病，以及高风险 2 型糖尿病中的 MACE。Wegovy 注射剂涵盖体重管理，以及已有心血管疾病并伴有肥胖或超重的成人中的 MACE。Mounjaro 涵盖 2 型糖尿病，自 2026 年 8 月 28 日起还涵盖高风险 2 型糖尿病成人中的 MACE。Zepbound（替尔泊肽）是美国的体重品牌，没有心脏适应症，2026 年 9 月 30 日查询时，它也不在马来西亚注册库中。

心脏适应症批准的意思是：监管机构审查了试验证据，判断在标签所描述的人群中，这项心脏用途的益处大于风险。这是针对一个产品、一类人群、一个国家的决定。它并没有说这种药对每个使用的人都有帮助，也没有说它比其他治疗更好。它不延伸到所述人群之外的人，也不延伸到同一种药物中没有这项用途的其他品牌。而且它不跨越国界：马来西亚的注册库自己做决定，上面的差别就说明了这一点。批准是否适用于某个人，是一个医疗决定，要和这个人自己的医生一起做。

心力衰竭和肾脏试验显示了什么？

这些试验更窄。SUMMIT 在 731 名射血分数保留的心力衰竭（射血分数 50% 或以上）且 BMI 在 30 或以上的人中研究了替尔泊肽，与安慰剂对照，中位随访 104 周。心血管死亡或心力衰竭恶化，发生率为 9.9% 对 15.3%（HR 0.62，0.41 至 0.95），即相对发生率低 38%。这个复合结局主要由心力衰竭恶化事件推动（8.0% 对 14.2%，HR 0.54）。心血管死亡本身为 2.2% 对 1.4%（HR 1.58，0.52 至 4.83），范围太宽，分不清是上升还是下降。SUMMIT 并没有显示心血管死亡下降。症状与功能评分上升 19.5 分，对照为 12.7 分，因不良事件停药的比例为 6.3% 对 1.4%。

STEP-HFpEF 在 529 人中研究了司美格鲁肽 2.4 毫克，为期 52 周。症状评分上升 16.6 分，安慰剂组为 8.7 分，体重下降 13.3%，安慰剂组为 2.6%，六分钟步行距离增加 21.5 米，安慰剂组为 1.2 米。它测量的是症状和功能，并不是为统计心脏事件而设计的。

FLOW 在 3,533 名患有 2 型糖尿病和慢性肾病的人中研究了司美格鲁肽 1.0 毫克，与安慰剂对照，中位随访 3.4 年，并因疗效提前终止。肾脏复合结局的 HR 为 0.76（0.66 至 0.88），即相对发生率低 24%。心血管死亡（HR 0.71）、MACE（0.82）和任何原因的死亡（0.80）在司美格鲁肽组也较低。肾小球滤过率（eGFR）的下降每年慢 1.16 ml/min/1.73 m2。这个结果适用于同时有这两种疾病的人，他们的肾脏照护属于自己的医生。

对于为了减重而使用的人，心脏适应症批准不意味着什么？

大多数来询问这些药物的人问的是体重，上面的心脏结果并不会自动适用于他们。SELECT 只纳入了已有心血管疾病的人。SURPASS-CVOT 只纳入了患有 2 型糖尿病和动脉粥样硬化性疾病的人。至于替尔泊肽用于肥胖但没有糖尿病的人，其结局试验 SURMOUNT-MMO 仍在进行，已不再招募，预计主要完成时间为 2027 年 10 月。截至 2026 年 9 月 30 日，它还没有结果。

停药之后发生的事同样重要。STEP 1 试验的延伸研究，在治疗停止后的一年里分析了 327 人，来自司美格鲁肽组和安慰剂组。用过司美格鲁肽 2.4 毫克的人，到第 68 周平均减去体重的 17.3%，到第 120 周平均又回升了其中的 11.6 个百分点。在这一组中，多数被测量的心脏和代谢风险因素朝起始水平回退。目前还没有试验测量过停药后的心脏结局。体重方面的内容见停用 GLP-1 类药物之后体重会怎么回来。

这些都是处方药。在马来西亚，它们由注册医生开立，由该医生或持牌药剂师提供，前提是经过全面评估：病史、检查，通常还有血液检验。医生在开 GLP-1 类药物之前会检查什么说明了这个评估，体重管理复诊说明了之后要检查什么。在本诊所，GLP-1 类药物只在完整评估并有定期复诊的前提下使用，属于医学体重管理。

本文的任何内容，都不是要求使用这些药物，或开始、更换、停用任何药物的理由。心脏、肾脏和糖尿病的治疗决定，属于这个人自己的医生，因为医生了解完整的病史和正在服用的每一种药物。

常见问题

Mounjaro 获批用于心脏了吗？在美国，自 2026 年 8 月 28 日起，Mounjaro（替尔泊肽）获批用于降低心脏病发作、中风和心血管死亡的风险，对象是这类事件风险高的 2 型糖尿病成人。在 SURPASS-CVOT 中，它被证明至少不劣于 dulaglutide（度拉糖肽，一种有心脏证据的糖尿病药物），但没有被证明更好。马来西亚的说明书（2026 年 9 月 30 日查阅）没有心脏适应症。

Wegovy 能降低心脏病发作和中风的风险吗？在 SELECT 中，45 岁或以上、已有心脏或血管疾病、BMI 在 27 或以上且没有糖尿病的成人，使用司美格鲁肽 2.4 毫克（Wegovy 中的药物）的人有 6.5% 发生心脏病发作、中风或心血管死亡，安慰剂组为 8.0%，平均观察 39.8 个月。美国的 Wegovy 标签包含这项用途，马来西亚的说明书只列出体重管理。

心脏适应症批准适用于为了减重而使用这些药的人吗？不会自动适用。美国替尔泊肽的心脏用途属于糖尿病品牌 Mounjaro（替尔泊肽），对象是心血管风险高的 2 型糖尿病成人。美国的体重品牌 Zepbound（替尔泊肽）没有这项用途，2026 年 9 月 30 日查询时，它也不在马来西亚注册库中。在美国，Wegovy（司美格鲁肽）的心脏用途涵盖已有心脏或血管疾病、并伴有肥胖或超重的成人。在马来西亚，Wegovy 和 Mounjaro 的说明书（2026 年 9 月 30 日查阅）都没有心脏适应症。

停药之后，心脏风险因素会怎样？还没有试验把停药后的心脏结局作为终点来测量。在 STEP 1 延伸研究中停用司美格鲁肽 2.4 毫克（Wegovy 中的药物和剂量）后，平均减去 17.3% 体重的人，在一年内平均回升了其中的 11.6 个百分点，多数被测量的心脏和代谢风险因素朝起始水平回退。