Kenapa ubat diabetes mempunyai ujian klinikal jantung?
Pengawal selia yang meminta. Ujian jantung bagi ubat diabetes bermula sebagai ujian keselamatan, yang diwajibkan untuk menolak risiko kardiovaskular berlebihan. Soalannya ialah sama ada ubat diabetes baharu menjadikan serangan jantung atau strok lebih berkemungkinan. Sesetengah ujian mendapati lebih daripada sekadar keselamatan.
Hasil yang dikira dipanggil MACE, singkatan bagi kejadian kardiovaskular utama yang buruk: kematian kardiovaskular, serangan jantung dan strok, dikira sebagai yang pertama antara ketiga-tiganya. SUSTAIN-6 dan LEADER direka untuk ujian tidak lebih rendah (non-inferiority), yang bermaksud mereka perlu menunjukkan ubat itu tidak lebih buruk daripada plasebo melebihi satu margin yang ditetapkan.
Dua istilah berulang di bawah. Nisbah bahaya (HR) membandingkan kelajuan kejadian berlaku dalam dua kumpulan. HR 0.80 bermaksud kumpulan rawatan mengalami kejadian pada kira-kira 80% daripada kadar kumpulan perbandingan, iaitu kadar relatif 20% lebih rendah. Julat dalam kurungan ialah selang keyakinan 95%. Jika julat itu merangkumi 1.0, ujian klinikal tidak dapat menolak kemungkinan tiada perbezaan langsung.
Apa yang ditemui setiap ujian klinikal, dan dalam kalangan siapa?
LEADER mengkaji liraglutide dalam 9,340 orang dengan diabetes jenis 2 yang berisiko kardiovaskular tinggi, berbanding plasebo, dengan median 3.8 tahun. MACE berlaku pada 13.0% dengan liraglutide dan 14.9% dengan plasebo (HR 0.87, 0.78 hingga 0.97), iaitu kadar relatif 13% lebih rendah. Kematian kardiovaskular (HR 0.78, 0.66 hingga 0.93) dan kematian akibat apa-apa sebab (HR 0.85, 0.74 hingga 0.97) juga lebih rendah dengan liraglutide.
SUSTAIN-6 mengkaji semaglutide 0.5 atau 1 mg berbanding plasebo dalam 3,297 orang dengan diabetes jenis 2, 83% daripada mereka mempunyai penyakit kardiovaskular, penyakit buah pinggang atau kedua-duanya, selama 104 minggu. MACE berlaku pada 6.6% berbanding 8.9% (HR 0.74, 0.58 hingga 0.95), iaitu kadar relatif 26% lebih rendah. Strok tidak membawa maut kurang kerap dengan semaglutide (HR 0.61). Serangan jantung tidak membawa maut tidak berbeza secara bererti, dan kematian kardiovaskular serupa. Komplikasi retinopati diabetes lebih kerap dengan semaglutide (HR 1.76, 1.11 hingga 2.78). Ujian itu direka untuk menguji ketidakinferioran, iaitu keselamatan.
SOUL mengkaji semaglutide oral, ubat dalam Rybelsus, sehingga 14 mg, berbanding plasebo dalam 9,650 orang berumur 50 tahun ke atas dengan diabetes jenis 2 serta penyakit kardiovaskular aterosklerotik, penyakit buah pinggang atau kedua-duanya, dengan median 49.5 bulan. MACE berlaku pada 12.0% berbanding 13.8% (HR 0.86, 0.77 hingga 0.96), iaitu kadar relatif 14% lebih rendah. Hasil sekunder pengesahan, termasuk hasil buah pinggang, tidak berbeza secara bererti.
REWIND mengkaji dulaglutide berbanding plasebo dalam 9,901 orang dengan diabetes jenis 2 dengan median 5.4 tahun. MACE berlaku pada 12.0% berbanding 13.4% (HR 0.88, 0.79 hingga 0.99), iaitu kadar relatif 12% lebih rendah. Inilah sebabnya dulaglutide menjadi pembanding aktif dalam ujian tirzepatide di bawah.
SELECT ialah ujian yang tidak memerlukan diabetes. Ia merekrut 17,604 orang berumur 45 tahun ke atas dengan penyakit kardiovaskular sedia ada dan BMI 27 atau lebih, tanpa diabetes. Mereka mengambil semaglutide 2.4 mg, dos untuk berat badan, atau plasebo, dengan purata 39.8 bulan. Kematian kardiovaskular, serangan jantung atau strok berlaku pada 6.5% dengan semaglutide dan 8.0% dengan plasebo (HR 0.80, 0.72 hingga 0.90), iaitu kadar relatif 20% lebih rendah. Semua yang direkrut sudah mempunyai penyakit kardiovaskular, jadi SELECT tidak menguji orang yang tidak mempunyainya.
Adakah tidak lebih rendah sama dengan lebih baik?
Tidak, dan SURPASS-CVOT menunjukkan sebabnya. Ia membandingkan tirzepatide dengan dulaglutide, bukan dengan plasebo. Ia merawakkan 13,299 orang dengan diabetes jenis 2 dan penyakit kardiovaskular aterosklerotik (13,165 dianalisis) kepada tirzepatide sehingga 15 mg atau dulaglutide 1.5 mg, di 640 tapak di 30 negara. MACE berlaku pada 12.2% dengan tirzepatide dan 13.1% dengan dulaglutide (HR 0.92, selang keyakinan 95.3% 0.83 hingga 1.01).
Keputusan itu memenuhi ujian ketidakinferioran (P=0.003). Tirzepatide terbukti sekurang-kurangnya sebaik dulaglutide. Ia tidak terbukti lebih baik: ujian keunggulan memberi P=0.09, dan label AS menyatakan keunggulan tidak dapat dibuktikan. Kedua-dua ujian statistik itu bergantung pada hujung atas selang keyakinan. Di bawah 1.05 dikira sebagai tidak lebih rendah. Di bawah 1.00 akan menunjukkan bahawa tirzepatide lebih baik. Hujung atas itu sampai 1.01, jadi perbezaan sifar tidak dapat ditolak. Oleh sebab dulaglutide mempunyai bukti jantung sendiri, daripada REWIND, ujian ini tidak menunjukkan bagaimana tirzepatide dibandingkan dengan plasebo.
Peserta diikuti dengan median 210.1 minggu, kira-kira empat tahun, dan ujian itu secara keseluruhan berjalan kira-kira lima tahun. Kejadian penghadaman lebih kerap dengan tirzepatide.
Kematian akibat apa-apa sebab ialah 8.5% dengan tirzepatide dan 10.1% dengan dulaglutide (HR 0.84, 0.75 hingga 0.94). Itu dapatan sekunder yang tidak direka oleh ujian untuk disahkan, kerana pelan statistiknya tidak mengawal ujian beberapa hasil sekali gus. Ia bukan keputusan yang terbukti. Satu analisis penerokaan kemudian terhadap komposit enam bahagian jantung dan buah pinggang mendapati 23.7% berbanding 27.4% (HR 0.84, 0.79 hingga 0.90), dengan kejadian penghadaman pada 42.5% berbanding 35.9%. Analisis penerokaan menimbulkan soalan. Ia tidak menyelesaikannya.
Apa yang ditinggalkan oleh angka utama?
Angka relatif dan mutlak menjawab soalan yang berbeza. Dalam SELECT, kadar relatif 20% lebih rendah (HR 0.80) ialah 6.5% berbanding 8.0% sepanjang purata 39.8 bulan. Itu kira-kira 15 kejadian kurang bagi setiap 1,000 orang, daripada 80 kepada 65 bagi setiap 1,000. Angka relatif yang berdiri sendiri kedengaran lebih besar daripada perubahan mutlak.
Rawatan latar belakang penting. Dalam SURPASS-CVOT, 86% peserta mengambil statin, 83% ubat antiplatelet dan 65% penyekat beta, dan 9% ialah orang Asia. Keputusan itu menggambarkan orang yang sudah menerima rawatan tersebut.
Kesan sampingan ada kosnya. Dalam SELECT, 16.6% orang yang mengambil semaglutide 2.4 mg berhenti rawatan kerana kesan buruk, berbanding 8.2% pada plasebo. Dalam SURPASS-CVOT terdapat lebih banyak kejadian penghadaman dengan tirzepatide. Kesan itu diterangkan dalam artikel tentang kesan sampingan suntikan penurun berat badan.
Jenama mana yang membawa kegunaan jantung yang mana, dan di mana?
Ia bergantung pada negara dan jenama. Di Malaysia, pada daftar NPRA yang dibaca pada 30 September 2026, Ozempic (semaglutide, suntikan mingguan) didaftarkan untuk diabetes jenis 2, dan sisipan pembungkusannya bertarikh 19 November 2025 menambah satu kegunaan mengurangkan MACE dalam kalangan dewasa diabetes jenis 2 yang mempunyai penyakit kardiovaskular sedia ada atau berisiko kardiovaskular tinggi. Rybelsus (tablet semaglutide) didaftarkan untuk kawalan glisemik dalam diabetes jenis 2 sahaja. Wegovy (semaglutide 2.4 mg) didaftarkan untuk pengurusan berat badan dalam kalangan dewasa dan tiada indikasi jantung. Mounjaro (tirzepatide) didaftarkan untuk diabetes jenis 2 dan pengurusan berat badan dalam kalangan dewasa dan tiada indikasi jantung. Saxenda (liraglutide) didaftarkan untuk pengurusan berat badan dalam kalangan dewasa dan remaja dari umur 12 tahun yang mengalami obesiti dengan berat badan melebihi 60 kg. Ubat-ubat itu sendiri, dos dan ujian berat badannya dibandingkan dalam beza antara ubat-ubat GLP-1.
Di Amerika Syarikat, label berbeza. Ozempic meliputi diabetes jenis 2, MACE dalam diabetes jenis 2 dengan penyakit kardiovaskular sedia ada, dan hasil buah pinggang dalam diabetes jenis 2 dengan penyakit buah pinggang kronik. Rybelsus meliputi diabetes jenis 2 dan MACE dalam diabetes jenis 2 yang berisiko tinggi. Suntikan Wegovy meliputi pengurusan berat badan dan MACE dalam kalangan dewasa dengan penyakit kardiovaskular sedia ada serta obesiti atau berat badan berlebihan. Mounjaro meliputi diabetes jenis 2 dan, sejak 28 Ogos 2026, MACE dalam kalangan dewasa diabetes jenis 2 yang berisiko tinggi. Zepbound (tirzepatide), jenama berat badan AS, tiada indikasi jantung, dan ia tiada dalam daftar Malaysia apabila dicari pada 30 September 2026.
Kelulusan jantung bermaksud pengawal selia telah meneliti bukti ujian dan menilai bahawa, bagi kumpulan orang yang dihuraikan pada label, manfaat kegunaan jantung itu mengatasi risikonya. Ia keputusan tentang satu produk, satu populasi dan satu negara. Ia tidak menyatakan ubat itu membantu semua orang yang mengambilnya, atau bahawa ia lebih baik daripada rawatan lain. Ia tidak meliputi orang di luar kumpulan yang dihuraikan, atau jenama lain bagi ubat yang sama yang tidak membawa kegunaan itu. Dan ia tidak merentasi sempadan: daftar Malaysia membuat keputusannya sendiri, seperti ditunjukkan oleh perbezaan di atas. Sama ada sesuatu kelulusan terpakai kepada seseorang ialah keputusan perubatan, yang dibuat bersama doktor pesakit itu sendiri.
Apa yang ditunjukkan ujian kegagalan jantung dan buah pinggang?
Ujian ini lebih sempit. SUMMIT mengkaji tirzepatide berbanding plasebo dalam 731 orang dengan kegagalan jantung berfraksi ejeksi terpelihara (fraksi ejeksi 50% atau lebih) dan BMI 30 atau lebih, dengan median 104 minggu. Kematian kardiovaskular atau kegagalan jantung yang bertambah teruk berlaku pada 9.9% berbanding 15.3% (HR 0.62, 0.41 hingga 0.95), iaitu kadar relatif 38% lebih rendah. Komposit itu didorong oleh kejadian kegagalan jantung yang bertambah teruk (8.0% berbanding 14.2%, HR 0.54). Kematian kardiovaskular sendiri ialah 2.2% berbanding 1.4% (HR 1.58, 0.52 hingga 4.83), julat yang terlalu luas untuk membezakan kenaikan daripada penurunan. SUMMIT tidak menunjukkan penurunan kematian kardiovaskular. Skor gejala dan fungsi meningkat 19.5 mata berbanding 12.7, dan 6.3% berbanding 1.4% berhenti kerana kesan buruk.
STEP-HFpEF mengkaji semaglutide 2.4 mg dalam 529 orang selama 52 minggu. Skor gejala meningkat 16.6 mata berbanding 8.7 pada plasebo, berat badan turun 13.3% berbanding 2.6%, dan ujian berjalan enam minit bertambah 21.5 m berbanding 1.2 m. Ia mengukur gejala dan fungsi. Ia tidak direka untuk mengira kejadian jantung.
FLOW mengkaji semaglutide 1.0 mg berbanding plasebo dalam 3,533 orang dengan diabetes jenis 2 dan penyakit buah pinggang kronik, dengan median 3.4 tahun, dan dihentikan awal kerana keberkesanan. Komposit buah pinggang mempunyai HR 0.76 (0.66 hingga 0.88), iaitu kadar relatif 24% lebih rendah. Kematian kardiovaskular (HR 0.71), MACE (0.82) dan kematian akibat apa-apa sebab (0.80) juga lebih rendah dengan semaglutide. Penurunan kadar penapisan buah pinggang (eGFR) lebih perlahan sebanyak 1.16 ml/min/1.73 m2 setahun. Keputusan ini terpakai kepada orang yang mempunyai kedua-dua keadaan, yang penjagaan buah pinggangnya terletak pada doktor mereka sendiri.
Apa yang tidak dimaksudkan kelulusan jantung bagi mereka yang mengambilnya untuk berat badan?
Kebanyakan orang yang bertanya tentang ubat-ubat ini bertanya tentang berat badan, dan keputusan jantung di atas tidak terpakai kepada mereka secara automatik. SELECT hanya merekrut orang yang sudah mempunyai penyakit kardiovaskular. SURPASS-CVOT hanya merekrut orang dengan diabetes jenis 2 dan penyakit aterosklerotik. Bagi tirzepatide dalam kalangan orang obes tanpa diabetes, ujian hasilnya, SURMOUNT-MMO, sedang aktif dan tidak lagi merekrut, dengan penyempurnaan utama dianggarkan Oktober 2027. Setakat 30 September 2026 ia belum ada keputusan.
Apa yang berlaku selepas berhenti juga penting. Lanjutan ujian STEP 1 menganalisis 327 orang, daripada kumpulan semaglutide dan kumpulan plasebo, sepanjang setahun selepas rawatan dihentikan. Mereka yang telah mengambil semaglutide 2.4 mg kehilangan purata 17.3% berat badan menjelang minggu ke-68, dan menjelang minggu ke-120 mereka telah mendapat semula purata 11.6 mata peratusan daripadanya. Dalam kumpulan itu, kebanyakan faktor risiko jantung dan metabolik yang diukur bergerak kembali ke arah nilai permulaan. Belum ada ujian klinikal yang mengukur hasil jantung selepas berhenti. Bahagian berat badan diterangkan dalam berat kembali selepas berhenti ubat GLP-1.
Ini ubat preskripsi. Di Malaysia ia dipreskripsikan oleh doktor berdaftar dan dibekalkan oleh doktor itu atau ahli farmasi berlesen, selepas penilaian penuh: sejarah kesihatan, pemeriksaan dan biasanya ujian darah. Apa yang doktor semak sebelum ubat GLP-1 diberi menerangkan penilaian itu, dan susulan pengurusan berat badan apa yang disemak selepas itu.
Tiada apa-apa dalam artikel ini yang menjadi sebab untuk meminta salah satu ubat ini, atau untuk memulakan, menukar atau menghentikan mana-mana ubat. Keputusan rawatan jantung, buah pinggang dan diabetes terletak pada doktor orang itu sendiri, yang mengetahui sejarah penuh dan setiap ubat yang diambil.
Soalan lazim
Adakah Mounjaro diluluskan untuk jantung? Di AS, sejak 28 Ogos 2026, Mounjaro (tirzepatide) diluluskan untuk menurunkan risiko serangan jantung, strok dan kematian kardiovaskular dalam kalangan dewasa diabetes jenis 2 yang berisiko tinggi mengalami kejadian ini. Dalam SURPASS-CVOT ia terbukti sekurang-kurangnya sebaik dulaglutide, ubat diabetes yang mempunyai bukti jantung, dan tidak terbukti lebih baik. Sisipan pembungkusan Malaysia, dibaca pada 30 September 2026, tiada indikasi jantung.
Adakah Wegovy menurunkan risiko serangan jantung dan strok? Dalam SELECT, orang dewasa berumur 45 tahun ke atas dengan penyakit jantung atau salur darah sedia ada, BMI 27 atau lebih dan tiada diabetes mengalami serangan jantung, strok atau kematian kardiovaskular pada 6.5% daripada yang mengambil semaglutide 2.4 mg (ubat dalam Wegovy) dan 8.0% pada plasebo, sepanjang purata 39.8 bulan. Label AS bagi Wegovy merangkumi kegunaan ini. Sisipan pembungkusan Malaysia hanya menyenaraikan pengurusan berat badan.
Adakah kelulusan jantung terpakai kepada mereka yang mengambilnya untuk menurunkan berat badan? Tidak secara automatik. Kegunaan jantung tirzepatide di AS terletak pada jenama diabetes, Mounjaro (tirzepatide), untuk dewasa diabetes jenis 2 yang berisiko kardiovaskular tinggi. Jenama berat badan AS, Zepbound (tirzepatide), tidak mempunyainya, dan ia tiada dalam daftar Malaysia apabila dicari pada 30 September 2026. Di AS, kegunaan jantung pada Wegovy (semaglutide) meliputi dewasa yang mempunyai penyakit jantung atau salur darah sedia ada serta obesiti atau berat badan berlebihan. Di Malaysia, sisipan pembungkusan Wegovy dan Mounjaro, yang dibaca pada 30 September 2026, tiada indikasi jantung.
Apa yang berlaku kepada faktor risiko jantung selepas berhenti? Tiada ujian klinikal yang mengukur hasil jantung selepas berhenti. Selepas semaglutide 2.4 mg (ubat dan dos dalam Wegovy) dihentikan dalam lanjutan STEP 1, mereka yang telah kehilangan purata 17.3% berat badan mendapat semula purata 11.6 mata peratusan daripadanya dalam masa setahun, dan kebanyakan faktor risiko jantung dan metabolik yang diukur bergerak kembali ke arah nilai asal.
